普米斯生物PM8002临床试验,评价PM8002注射液在晚期实体肿瘤患者中初步疗效的I期及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

　　普米斯生物PM8002临床试验,评价PM8002注射液在晚期实体肿瘤患者中初步疗效的I期及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

　　试验目的

　　I期：剂量递增研究评价PM8002在晚期实体瘤受试者治疗中的安全性和耐受性。

　　IIa期：剂量扩展研究及固定剂量研究初步评价PM8002在晚期实体瘤受试者中的疗效，并进一步探索PM8002的安全性和耐受性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性试验

　　分期：其他设计类型单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿参加临床研究;完全了解本研究并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序;

　　2、男性或女性，年龄18至75岁(含边界值);

　　3、经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者;

　　　　n3)经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者;

　　　　n3.1)I期剂量递增及初步剂量扩展研究或IIa期固定剂量研究：晚期恶性实体瘤受试者，无标准有效治疗方案，或经标准治疗方案无效或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案;

　　　　n3.2)IIa期剂量扩展研究：

　　　　　　n3.2.1)非鳞非小细胞肺癌：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌，如既往病史中无已知的EGFR突变，或ALK基因融合阳性，或ROS1重排，受试者必须经过至少一线含铂类化疗后进展(如受试者在辅助治疗期间或之后6个月内复发，或在新辅助治疗期间或6个月内进展，辅助或新辅助治疗若为含铂化疗，则被视为已接受一线化疗);如既往病史中已知EGFR突变，或ALK基因融合阳性，或ROS1重排，受试者必须经过标准靶向治疗后进展。受试者将分为2个队列接受PM8002治疗：1)既往未接受过肿瘤免疫治疗的队列;2)既往接受过含有PD-1或PD-L1单/双抗治疗且6个月后进展的队列;

　　　　　　n3.2.2)肝细胞癌：经组织学/细胞学证实或通过《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》进行临床诊断的，且不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌(非肝硬化患者需要经过组织学确认诊断)。既往未接受过局部治疗(如射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等)者，或在接受局部治疗后治疗范围内的靶病灶出现了符合RECISTv1.1的进展，则受试者有资格参与研究。受试者必须在一线治疗后进展，或不可耐受或拒绝接受一线治疗。

　　　　　　n3.2.3:肾细胞癌：经病理学检查证实患有肾细胞癌，伴有透明细胞组织学或肉瘤样组织学(肉瘤样分化，不考虑初始上皮细胞类型)特征，且不可手术切除的局部晚期或转移性肾细胞癌。受试者必须在一线治疗后进展，或不可耐受或拒绝接受一线治疗。

　　4、既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级(根据NCICTCAE5.0版)n或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风n险的毒性除外;

　　5、有充足的器官功能(开始研究治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子n等医学支持的情况下)，定义如下：

　　　　n5.1)血液系统：

　　　　　　n5.1.1)中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L;

　　　　　　n5.1.2)血小板计数(PLT)≥100×109/L;

　　　　　　n5.1.3)血红蛋白(Hb)≥90g/L;

　　　　n5.2)肝功能：

　　　　　　n5.2.1)总胆红素(TBIL)≤1.5×正常上限(ULN)，Gilbert病患者应≤3×ULN;

　　　　　　5.2.2)谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)≤3×ULN(在IIa期剂量扩展研究中，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN);碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN(骨转移受试者，ALP≤5×ULN);

　　　　n5.3)肾功能：

　　　　　　n5.3.1)血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式：n([140-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性])/(72×肌酐(mg/dL)))(肌酐单位换算：1mg/dL=88.4μmol/L);

　　　　　　n5.3.2)尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量

　　6、体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1;

　　7、预期生存期≥12周;

　　8、根据RECIST1.1标准，受试者至少有1个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受位于既往局部治疗区域，但之后根据RECIST1.1标准确认发生了PD的可测量病灶;不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶](仅适用于I期初步剂量扩展研究、IIa期剂量扩展研究、固定剂量研究);

　　9、有生育能力的女性受试者开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套);

　　10、男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采n取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子;

　　11、受试者须提供可用于PD-L1分析的肿瘤组织标本，需为开始本研究治疗前24个月内的归档标本，或在开始研究治疗前28天内采集的新鲜活检标本(不接受骨活检标本)(本项要求仅适用于IIa期;对于I期，建议尽量获得受试者的肿瘤组织标本)。

　　排除标准

　　1、严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的研究药物)过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏;

　　2、高血压危象或高血压脑病病史;

　　3、软脑膜炎病史;

　　4、无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史;

　　5、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据;

　　　　n5.1)颅内出血或脊髓内出血病史;

　　　　n5.2)肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者(如中央型肺鳞癌);

　　　　n5.3)开始研究治疗前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾n病(如需手术修复的主动脉瘤);

　　　　n5.4)筛选前1个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;

　　　　n5.5)开始研究治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外);

　　　　n5.6)开始研究治疗前10天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林(>325mg/天)、氯吡格雷(>75mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等;

　　　　n5.7)开始研究治疗前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置;

　　6、目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，除非是局部放疗引起;

　　7、目前有活动性结核;

　　8、开始研究治疗前6个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗(如CD137激动剂)，或使用过免疫检查点抑制剂治疗(如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等)(IIa期针对NSCLC的扩展研究中，可接受既往使用过含有PD-1或PD-L1单/双抗治疗且6个月后进展的受试者);

　　9、既往接受免疫治疗时，出现过≥3级irAE;

　　10、既往接受抗血管生成疗法时，出现过与抗血管生成疗法相关的≥3级毒性(发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外);

　　11、在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：

　　　　n11.1)开始研究治疗前28天之内进行过大手术(注：大手术定义为任何进行了广泛切除的侵入性手术，如进入体腔、移除器官或正常解剖结构改变;若间皮细胞屏障(如胸膜腔、腹膜、脑膜)被打开，则该手术被认定为大手术。以组织活检为目的的手术、中枢静脉导管通路置入不属于大手术)或有未愈合的伤口、溃疡或骨折。

　　　　n11.2)开始研究治疗前28天内接种减毒活疫苗。

　　　　n11.3)开始研究治疗前28天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治n疗等抗肿瘤治疗，或接受过任何其他未上市研究药物的治疗;以下情况也需排除：开始研究治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗;开始研究治疗前2周或药物的5个半衰期内(以时间长者为准)接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗;开始研究治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;

　　　　n11.4)开始研究治疗前28天内接受过全身免疫刺激剂治疗(如IFN-α、IL-2)或仍处于治疗药物的5个半衰期内(取二者中较长者);

　　　　n11.5)开始研究治疗前2周内接受过静脉使用广谱抗生素治疗;

　　　　n11.6)开始研究治疗前2周内接受过免疫抑制药物治疗(如皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗TNF-α药物)，以下情况除外：急性低剂量全身免疫抑制药物治疗;短时间(≤7天)、剂量不高于10mg/d强的松或同等药物的皮质类固醇用于治疗非自身免疫性状况;局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇;

　　12、已知具有脑脊膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统(CNS)转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究;

　　13、存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发(包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。

　　　  以下情况除外：1型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发];只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者);

　　14、开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌);

　　15、开始研究治疗前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥II级的心功能不全;

　　16、开始研究治疗前6个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史;

　　17、目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;

　　18、开始研究治疗前，存在：

　　　　n18.1)先天性长QT综合征

　　　　n18.2)使用心脏起搏器

　　　　n18.3)左室射血分数(LVEF)480msec(QTcF=QT/(RR^0.33))

　　　　n18.4)心肌肌钙蛋白I或T>2.0ULN

　　　　n18.5)控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥13.3mmol/L)

　　　　n18.6)控制不佳的高血压(收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥95mmHg);

　　19、在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C(经研究者判断，因n肿瘤原因导致的发热可以入组);

　　20、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史;

　　21、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;

　　22、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等;

　　23、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病);

　　24、梅毒抗体阳性;

　　25、HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA>500IU/mL;nHCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限;

　　26、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对n于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的;

　　27、预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗;

　　28、处于孕期或哺乳期的女性;

　　29、其它研究者认为不适合参加本研究的情况。