弘合生物KH617临床试验,评价注射用KH617单次和多次给药治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性的I期临床试验
试验目的
主要目的
1、评估KH617单次、多次给药治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性;
2、探索KH617的剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)、剂量扩展阶段的推荐剂量(RP2D)。
次要目的
1、评价KH617单次、多次给药的药代动力学特征;
2、评价KH617治疗晚期实体瘤的初步疗效。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、有民事行为能力且自愿签署知情同意书者。
2、男女不限，年龄≥18周岁(以签署知情同意书当天为准)。
3、入组前14天内患者器官功能储备需符合下列实验室检验值：
●骨髓：血红蛋白≥90g/L;血小板≥100×109/L;中性粒细胞计数≥1.5×109/L(不允许筛选前2周内使用造血生长因子等药物及输血，提高检测值以满足入组标准);
●肝脏：白蛋白≥30g/L;总胆红素≤1.5×ULN;AST和ALT≤2.5×ULN(如有肝转移，则ALT和AST≤5×ULN);
●肾脏：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥50mL/min(采用Cockcroft-Gault公式计算，详见附录4);尿蛋白<2+，或尿蛋白≥2+且24小时尿蛋白定量<1g;
●凝血：凝血酶原时间、国际标准化比值和部分凝血活酶时间≤1.5×ULN(接受抗凝治疗的患者除外)。
4、入组前患者必须已从既往治疗的所有急性毒性反应中恢复至NCI-CTCAE5.0评价级别≤1级，以下情况可除外：
a.脱发;
b.皮肤色素沉着;
c.放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复;
5、预期生存期≥3个月。
6、IS1C1实体瘤患者(除脑胶质瘤)
IS1C1.1)经组织或细胞病理学确诊的局部晚期不可切除或转移性的恶性实体瘤患者，且既往标准治疗失败或无法耐受的晚期实体瘤患者;
IS1C1.2)经RECIST1.1标准评估至少具有一个可测量的靶病灶：-最长单径≥10mm的非淋巴结病灶，或短径≥15mm的淋巴结病灶;-接受过外照射放疗或消融等局部治疗后的病灶，若根据RECIST1.1已明确进展，且最长单径≥10mm，亦可作为可测量的靶病灶;-骨转移病灶不作为可测量病灶;
IS1C1.3)距既往抗肿瘤药物治疗(化疗、靶向、免疫)结束至少4周，抗肿瘤中药治疗结束至少2周，距既往局部治疗(放疗、消融、手术)结束至少4周(用于缓解疼痛的姑息性小面积放射治疗除外);
IS1C1.4)ECOG体力状况评分为0-2分。
7、IS1C2脑转移瘤IS1C2.1与IS1C1.1相同;IS1C2.2与IS1C1.3相同;IS1C2.3与IS1C1.4相同;IS1C2.4经RANO-BM标准评估颅内至少具有一个可测量的靶病灶，最长单径≥10mm，且垂直于测量平面内最长径的直径应≥5mm。
8、IS1C3脑胶质瘤患者：
IS1C3.1经病理学/细胞学确诊的常规治疗失败的晚期恶性成人型弥漫性胶质瘤(原发于脑和脊髓)患者，WHO分级(2021)3级或4级;
IS1C3.2根据RANO标准(2010)，有可评价的病灶，激素用量稳定或增加，增强病灶有25%以上增加;
IS1C3.3距既往抗肿瘤药物治疗(化疗、靶向、免疫)结束至少4周，抗肿瘤中药治疗结束至少2周，距既往局部治疗(电场、放疗、消融、手术)结束至少4周，距既往不含亚硝基脲的化疗方案结束至少4周，以及距既往含亚硝基脲的化疗方案结束至少6周;
IS1C3.4入组前至少停用糖皮质激素1周，或入组前1周内地塞米松使用量≤5mg/天(若使用其他糖皮质激素，则按照该剂量进行同等剂量换算);
IS1C3.5患者KPS评分≥60。
排除标准
1、E1进行过大面积放疗(>30%骨髓容量).
2、E2伴有肺部疾病：≥3级的肺炎、≥2级的肺水肿、≥2级的肺部纤维化，或间质性肺疾病(ILD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
3、E3有以下感染情况：
E3.1乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原阳性且乙肝病毒DNA检测提示活动性乙肝者(HBV-DNA≥1000cps/ml或200单位/mL)者，需先行抗病毒治疗，待HBV-DNA<1000cps/ml后方可入组;
E3.2活动性丙肝者;
E3.3已知先天或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)病史，或人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体检测阳性者;
E3.4其他尚未控制的活动性感染者。
4、E4首次治疗前7天内血妊娠试验结果异常有临床意义者(仅针对育龄期女性患者)，或男性和育龄期女性不同意在整个研究期间及末次研究药物用药后6个月内采用可靠的避孕措施。已行绝育手术(如，两侧卵巢切除术合并/不合并子宫切除术≥6周)的除外.
5、E5怀孕或哺乳期患者.
6、E6既往或目前正患有精神障碍不限于精神分裂症、妄想症、恐惧症、强迫症、失眠、阿尔茨海默症、行为意志障碍、产后精神障碍、偏执性精神障碍及各种器质性病变伴发的精神障碍等.
7、E7既往5年内曾患其它恶性肿瘤，以下情况除外：
E7.1治愈的非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤;
E7.2宫颈原位癌;
E7.3已根治的I期子宫癌;
E7.4已根治的乳腺导管原位癌或小叶原位癌，且目前未接受任何全身性治疗;
E7.5接受过根治手术，且目前认为已治愈的局限性前列腺癌。
8、E8活动性心脑血管病史：
E8.1入组前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外等;
E8.2患有不稳定型冠心病;
E8.3充血性心力衰竭NYHAIII-IV级;
E8.4左心室射血分数(LVEF)<50%;
E8.5经规范的降压药物治疗后未能控制的高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg)者，以及具有高血压危象或高血压脑病史;
E8.6患有重大血管疾病(如主动脉瘤，主动脉夹层动脉瘤);
E8.7筛选期超声心动图提示患有其他严重的心血管疾病;
E8.8基线QTC≥470ms;
E8.9患有深静脉血栓(患有肌间静脉血栓，但经研究者判断状态稳定者除外)、肺栓塞或其它严重的血栓栓塞者，或入组前6个月内发生过深静脉血栓、肺栓塞或其它严重的血栓栓塞，且经研究者评估有复发风险者。
9、E9正在参加其他临床试验，或入组前28天内参加过任何药物(不包括维生素和矿物质)临床试验(经过筛选但尚未接受临床试验治疗，或正在进行之前试验的生存随访且距离末次给药时间>28天的患者除外).
10、E10对β-榄香烯或对KH617任何辅料成分过敏的患者.
11、E11存在其他任何研究者认为不合适入组的情况。
12、EC1以下排除标准仅针对脑胶质瘤患者：
EC1.1药物无法有效控制的癫痫或无法控制的颅内高压患者;
EC1.2基线MRI扫描出现脑出血分级>1级，除非入组前缓解至1级及恢复;EC1.3无法接受MRI检查者。