迪诺医药DN1508052-01临床试验,评价DN1508052-01(DN052)联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中初步疗效的Ⅰb/II期临床试验

　　迪诺医药DN1508052-01临床试验,评价DN1508052-01(DN052)联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤中初步疗效的Ⅰb/II期临床试验

　　试验目的

　　Part 1(联合特瑞普利单抗剂量探索)主要目的

　　评价DN1508052-01(简称DN052)皮下注射联合特瑞普利单抗(简称JS001)治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性,确定联合给药的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期临床试验联合用药剂量(RP2D)。

　　Part 1(联合特瑞普利单抗剂量探索)次要目的

　　1、进一步评价联合治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性;

　　2、评价联合给药在晚期实体瘤受试者中的有效性;

　　3、评价联合给药PK特征;

　　4、评价联合给药的PD特征;

　　5、评价联合给药的生物标志物PD-L1/HPV/EBV感染情况与疗效的相关性。

　　Part 2(联合特瑞普利单抗队列扩展)主要目的

　　评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的初步疗效。

　　Part 2(联合特瑞普利单抗队列扩展)次要目的

　　1、评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的其他疗效指标;

　　2、评价联合给药在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性;

　　3、评价联合给药的PK特征;

　　4、评价联合给药的PD特征;

　　5、评价联合给药的生物标志物PD-L1/HPV/EBV感染情况与疗效的相关性

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：II期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、年龄≥18周岁，性别不限;

　　2、Part1：组织学或细胞学确诊，经系统性标准治疗失败或无法耐受标准治疗或目前尚无有效标准治疗的晚期/转移性实体瘤受试者;

　　3、Part2：组织学或细胞学确诊，局部晚期不适宜根治性治疗或晚期实体瘤受试者，至少经一线标准治疗失败(注：辅助治疗的患者治疗结束后小于6个月出现疾病进展，可认为是经一线治疗)。

　　各队列具体要求如下：

　　　　●队列1：头颈鳞癌(非鼻咽癌)：至少经过一线或以上含铂类化疗(手术或根治性放疗后辅助化疗、原发灶同步放化疗)后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　　　●队列2：鼻咽癌：至少经过一线或以上含铂化疗(例如含铂放化疗或含铂放化疗联合辅助化疗)后进展/复发。对既往是否使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂无限制。

　　　　●队列3：胃或胃食管结合部腺癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发排除已知HER2 阳性胃癌(HER2 IHC3+;或者FISH+)。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　　　●队列4：尿路上皮癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。对既往是否使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂无限制。

　　　　●队列5：非小细胞肺癌：不含小细胞成分，无驱动基因的受试者;至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　　　●队列6：小细胞肺癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。对既往是否使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂无限制。

　　4、队列7：

　　　　●食管癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发，要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。神经内分泌瘤：包括G1、G2和G3 NET和神经内分泌癌。至少经过一线或以上标准治疗(包括生长抑素类似物、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂或化疗等)后疾病进展/复发;允许使用生长抑素类似物(SSA)控制功能性肿瘤分泌激素的症状，其剂量必须在入组前已稳定2个月，并预计在治疗期间保持稳定。要求既往未使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　　　●软组织肉瘤：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。未分化多形性肉瘤，腺泡软组织肉瘤两个亚型要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，其他亚型要求既往未使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　　　●恶性胸膜间皮瘤：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　　　●宫颈癌：至少经过一线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往未使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。三阴乳

　　　　●腺癌：至少经过二线或以上标准治疗后进展/复发。要求既往未使用过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。

　　5、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0-1分

　　6、预计生存期≥3个月

　　7、需至少有一个可测量病灶(符合RECIST v1.1定义)

　　8、基线期时器官功能良好，实验室检查指标达到以下标准(要求14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：

　　　　●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;

　　　　●血小板(PLT)≥75×109/L;

　　　　●血红蛋白(Hb)≥90 g/L;

　　　　●肝功能(筛选检查前7天内无保肝治疗史)

　　　　●血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN，或总胆红素(TBIL)>1.5×ULN且直接胆红素(DBIL)≤1×ULN;

　　　　●对于Gilbert综合征受试者，TBIL≤3×ULN;

　　　　●如果受试者无肝转移，ALT、AST≤2.5×ULN;

　　　　●如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN;

　　　　●如果受试者未接受抗凝治疗，国际标准化比值(INR)≤1.5;

　　　　●如果受试者接受了抗凝治疗，则INR<3;

　　　　●活化部分凝血活酶时间(aPTT)≤1.5×ULN;

　　　　●血清肌酐≤1.5 mg/dL;

　　　　●若肌酐>1.5×ULN，以Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率≥50mL/min，或测得24小时尿肌酐清除率≥50 mL/min，则患者仍然可以入选。

　　9、有生育能力的女性受试者在入组前的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从研究开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续12个月、并具有相应的临床特征(如年龄、血管舒缩症状史);或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术;或者在筛选期前6周以上进行了双侧输卵管结扎术;

　　10、男性受试者必须同意从研究开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施(例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器、禁欲等);

　　11、研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。

　　排除标准

　　1、首次给药前2年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌(定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6分和前列腺癌诊断时PSA≤10ng/mL(如测量)的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原(PSA)生化复发者可参与本研究)、原位宫颈/乳腺癌;

　　2、有症状的脑转移或开始给药前脑转移经治疗后稳定时间少于4周(即筛选时发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查发现新的病灶、并且需要糖皮质激素/类固醇进行治疗)的患者，或者存在脊髓压迫或癌性脑膜炎;

　　3、筛选期时研究者判断有不能控制的、活动性感染疾病，包括但不限于以下情况：

　　　　●有活动性结核病史者;

　　　　●有先天或后天免疫功能缺陷，如HIV感染者或AIDS病史者感染者;

　　　　●同时感染HBV和HCV;

　　　　●HBsAg阳性受试者，需要检测HBV DNA，活动性乙型肝炎患者如果HBV DNA定量<500 IU/mL，且在给药前接受抗病毒治疗(不允许接受干扰素治疗)达到14天，愿意在研究期间继续接受抗病毒治疗的受试者可以入组;

　　　　●HCV RNA阳性患者(HCV RNA定量> 103 copies/mL或者研究中心检测正常值)愿意继续按当地标准治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能符合入组要求的可以入组;

　　　　●有HCV感染病史但HCV RNA的PCR结果为阴性的患者可以入组;

　　　　●首次研究用药前28天内接受过系统性抗感染治疗(静脉或口服广谱抗生素持续治疗1周以上);

　　4、患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等)，除外临床稳定的自身免疫甲状腺病;

　　5、接受同种异体移植(包括异种心脏瓣膜移植)的受试者;

　　6、任何重度的眼科异常，包括但不限于： 2级或更严重的干眼症; 虹膜炎。

　　7、既往有明确的影响脑部功能活动的神经障碍疾病史，包括癫痫或痴呆;

　　8、开始给药前6个月内出现过血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外、经研究者判断控制不稳定的深静脉血栓、肺栓塞等，或者正在接受溶栓或抗凝治疗如华法林、肝素或其类似药物的患者，或者接受非甾体抗炎药(NSAID)长期治疗;允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在开始研究治疗之前7天内满足入组要求的凝血条件即可

　　9、开始给药前3个月内出现过有显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如胃食管静脉曲张、消化道出血、出血性胃溃疡等;给药前2个月内出现过有临床意义的咯血;研究者认为可能发生内脏出血者;

　　10、既往或目前有间质性肺病(不需要激素治疗的放射性肺炎可以入组)或非感染性肺炎的病史;

　　11、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　●有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;

　　　　●Fridericia法校正基线QT间期(QTcF)>480 ms或有QT间期延长综合征;

　　　　●首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件;

　　　　●美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级的充血性心力衰竭;

　　　　●左室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　●临床无法控制的高血压(收缩压≥160mmHg和(或)舒张压≥100mmHg)。

　　12、开始给药前4周内接受过局部治疗(包括但不限于TACE、放疗、射频消融、微波)，系统性靶向治疗、免疫治疗、化疗以及非姑息性放疗(允许为缓解骨痛进行的姑息性放疗，但必须在给药前至少2周完成);开始给药前2周内使用过免疫调节剂或者抑制剂，如白介素2、干扰素及胸腺素、抗 TNF-α药物等;给药前2周内使用过NMPA批准的中药抗肿瘤治疗;开始给药前4周内接受活疫苗(包括减毒活疫苗)和/或计划入组后接受活疫苗者;开始给药前4周内接受过其他临床试验药物;

　　13、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级(除外

　　　　a.脱发;

　　　　b.色素沉着;

　　　　c.放疗引起的2级远期毒性 ，经研究者判断不能恢复;

　　　　d.铂类引起的2级神经毒性;

　　　　e.血红蛋白在为≥90 g/L且<100 g/L等研究者判断无安全风险的毒性);

　　14、既往PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗过程中或停药后出现与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关的≥3级免疫相关不良事件(替代治疗能控制的3级免疫相关内分泌不良事件和3级免疫相关皮肤毒性除外)、≥2级免疫相关肺炎、≥2级免疫相关中枢神经系统毒性、≥1级免疫相关心肌炎;PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开始治疗后出现快速进展的受试者;距上次PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗进展后至首次用药前不足2个月;

　　备注：快速进展定义为符合以下至少一个标准：

　　　　①至治疗失败时间(TTF，从首次接受PD-1/PD-L1治疗至任何原因导致的结束治疗，包括疾病进展、毒性或死亡等)≤2个月;

　　　　②首次影像学评估时，靶病灶直径之和相对基线增加≥50%;

　　　　③免疫治疗后肿瘤生长速度(TGR)超过之前速度2倍以上;

　　15、首次试验药物给药前2周内接受强效CYP3A4诱导剂或抑制剂的受试者;

　　16、首次使用试验药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(例如预防造影剂过敏);

　　17、有严重过敏史(≥3级，如显著性荨麻疹，血管性水肿，严重过敏反应等);

　　18、之前曾接受过TLR8免疫调节剂的抗肿瘤治疗(例如Motolimod、GS9688、IMO4200、E-6742、E-6887等);

　　19、在首次使用试验药物前4周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)，或需要在试验期间接受择期手术;

　　20、妊娠期或哺乳期妇女;

　　21、研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。