凌科药业LNK01001临床试验,评价LNK01001胶囊治疗活动性强直性脊柱炎疗效及安全性的III期临床试验
试验目的
主要目的
评估LNK01001 12mg、24mg每天两次(BID)对比安慰剂治疗活动性强直性脊柱炎(AS)受试者16周的疗效和安全性。
次要目的
评估LNK01001 12mg、24mgBID治疗活动性AS的长期疗效和安全性。
药代动力学目的
评价活动性AS受试者接受LNK01001治疗的群体药代动力学(Pop-PK)特征。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、签署知情同意书时的年龄≥18岁，性别不限。
2、根据1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准被诊断为AS。
3、在筛选和基线(第1天)时存在活动性AS，定义如下：Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)评分≥4。且总背痛评分≥4(0-10分的数字评定量表)。
4、研究者判断，受试者接受过至少2种推荐剂量或最大耐受剂量的NSAID累计治疗≥4周仍疗效欠佳，或对2种NSAID不耐受或有禁忌。不耐受定义为发生了治疗相关不良事件(AE)(如，过敏反应、胃肠道症状或体征、高血压等)而停止NSAID治疗。
5、既往未接受过任何的bDMARD治疗，或筛选前仅接受过1种bDMARD(肿瘤坏死因子[TNF]抑制剂或白细胞介素[IL]-17抑制剂)治疗(包括缺乏疗效、不耐受或其他)，或筛选前接受过2种bDMARD(TNF抑制剂和IL-17抑制剂)治疗但无证据表明受试者对2种bDMARD治疗均缺乏疗效。既往对bDMARD治疗缺乏疗效或不耐受的受试者占所有受试者人群的比例约10%-20%。注：1)缺乏疗效定义为足量接受bDMARD连续治疗≥12周后疗效欠佳(需要注意的是，接受过≥2个作用靶点相同的不同bDMARD，如阿达木单抗和英夫利西单抗，若受试者对其中的1个药物缺乏疗效，即视为对TNF抑制剂缺乏疗效)。不耐受定义为发生了治疗相关AE(如，输注/注射反应、感染、实验室检查结果变化等)而停止bDMARD治疗。因不耐受停用bDMARD不视为缺乏疗效。2)作用靶点相同的不同bDMARD，视为1种bDMARD(如，依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗)。
6、接受过bDMARD治疗的受试者，需在试验药物首次给药前已停止使用bDMARD，且停用时间满足如下规定：
●≥4周：依那西普;
●≥8周：阿达木单抗，英夫利西单抗，培塞利珠单抗，戈利木单抗，阿巴西普，托珠单抗和依奇珠单抗;
●≥12周：乌司奴单抗;
●≥16周：司库奇尤单抗;
●≥1年：利妥昔单抗;
其他生物制剂：
●≥12周或至少为平均终末消除半衰期的5倍，以时间较长者为准。
7、如果入组时正在接受以下传统合成改善病情抗风湿药(csDMARD)治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥4周，包括：甲氨蝶呤(MTX)(≤25mg/周)、柳氮磺吡啶(SSZ)(≤3g/天)、羟氯喹(≤400mg/天)、氯喹(≤250mg/天)和来氟米特(LEF)(≤20mg/天)。注：最多允许联合使用两种背景csDMARD，但不允许MTX和LEF联合用药。
8、如果入组时正在接受泼尼松(≤10mg/天)或等效剂量的口服糖皮质激素治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥2周
9、如果入组时正在接受NSAID、曲马多、对乙酰氨基酚/扑热息痛联合可待因或对乙酰氨基酚/扑热息痛联合氢可酮、和/或非阿片类镇痛药治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥2周。
10、有生育能力的女性受试者，筛选期间血清妊娠试验必须为阴性。有生育能力的女性受试者，以及配偶或伴侣为有生育能力女性的男性受试者，必须愿意在研究期间(包括末次研究用药后30天内)采取至少一种方案规定的有效避孕措施(参见附录1避孕措施)。男性受试者还需承诺在研究期间及末次研究用药后30天内不会捐献精子。注：筛选期妊娠试验结果临界的受试者，必须无临床疑似妊娠或导致临界结果的其他病理原因，并且≥3天后再次血清妊娠试验确认为阴性(除非当地规定禁止)。
11、在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须能够理解并愿意遵守所有方案要求，自愿签署知情同意书并注明日期。
排除标准
1、对试验药物或试验药物中的任何成份过敏。
2、女性受试者处于妊娠期、哺乳期，或计划在研究期间及试验药物末次给药后30天内妊娠者。
3、既往使用或正在接受以下任何一种药物或治疗：
1)基线前1周内或5个半衰期内(以时间较长者为准，如已知)接受过强阿片类镇痛药(允许的对乙酰氨基酚/扑热息痛和可待因联合用药或对乙酰氨基酚/扑热息痛和氢可酮联合用药除外);
2)基线前4周内接受过关节内注射、脊柱/椎旁注射或胃肠外使用糖皮质激素;
3)基线前4周内或药物的5个半衰期内(以时间较长者为准，如已知)接受过任何其他csDMARD(入组标准7允许的药物除外)和/或其他治疗，包括但不限于金制剂、环孢素、硫唑嘌呤、氨苯砜、6-巯嘌呤、沙利度胺、吗替麦考酚酯。
4)基线前4周内接受过治疗AS或其他自身免疫性炎症性疾病的植物药制剂或中药/中成药;
5)基线前4周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗。或预计在研究期间包含试验用药品末次给药后至少4周内，需要接种活疫苗或减毒活疫苗;
6)基线前4周内全身性使用过已知的细胞色素P450(CYP)2C9强效/中效抑制剂或诱导剂附录2可能存在药物相互作用风险的代表药物列举或全身性使用过P-糖蛋白(P-gp)抑制剂(参见附录2可能存在药物相互作用风险的代表药物列举);
7)基线前3个月内或药物的5个半衰期内(以较长者为准)，接受任何药品或医疗器械临床研究的治疗，或目前入组另一项干预性研究;
4、有以下任何一种病史或异常：
1)根据脊柱X线正侧位片，确定脊柱完全强直。注：脊柱完全强直定义为颈2-胸1或胸12-骶1中韧带骨赘形成骨桥(融合)的脊柱节段总数≥8个;
2)有除AS以外的其他病因(包括但不限于类风湿关节炎、银屑病关节炎、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮、反应性关节炎、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎)导致的炎症性关节炎病史，或17岁前发生的任何炎症性关节炎;
3)患有纤维肌痛(目前有活动性症状)或其他慢性疼痛疾病，可能干扰研究治疗评价;
4)基线前4周内存在临床不稳定的关节外表现(如银屑病、前葡萄膜炎、克罗恩病或溃疡性结肠炎);
5)有2次及以上带状疱疹发作史，或播散性(即使单次发作)带状疱疹史，或播散性(即使单次发作)单纯疱疹史;
6)活动性结核(TB)感染或筛选时γ-干扰素释放试验(如QUANTIFERON®-TB胶体金试验、结核感染T细胞检测[T-SPOT.TB试验]或其他γ-干扰素释放试验同等指标)阳性。注：
1.筛选时γ-干扰素释放试验阳性，但无结核的症状或体征，且筛选访视前3个月内胸部影像学检查未提示活动性结核的受试者，在基线访视前预防性抗结核治疗时间≥4周，且在研究期间愿意接受完整的预防性抗结核治疗(至少6个月的预防治疗或根据当地指导原则，以时间较长者为准)的受试者，允许参与本研究;
2.既往感染过结核，能够提供证据证明已完成标准抗结核治疗，未再暴露过结核，且筛选访视前3个月内胸部影像学检查未提示活动性结核的受试者，允许参与本研究，此类受试者无需在筛选时进行γ-干扰素释放试验;
3.筛选时γ-干扰素释放试验结果为“+/-”或不确定者，可重复检测一次，若重测结果为阴性，允许参与本研究;
7)筛选时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性。或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性同时乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)聚合酶链反应(PCR)的定量检测结果高于检测下限。或丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV-RNA)检测结果高于检测下限。或人类免疫缺陷病毒抗体(HIVAb)阳性;
8)患有活动性感染，需要在基线前30天内接受静脉抗感染治疗，或需要在基线前14天内接受口服/肌肉注射抗感染治疗;
9)患有持续或慢性感染(如慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎)，在基线前14天内接受过口服抗感染治疗(甲床真菌感染除外)，或经研究者判断不适合参加本研究;
10)有血栓栓塞病史，包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓等，或具有易发生血栓栓塞的高风险因素(研究者根据临床评估综合判断此类受试者不适合参加本研究);
11)筛选前6个月内有任何以下心血管疾病病史：中至重度充血性心力衰竭(纽约心脏病协会III或IV级)、脑血管意外、高血压控制不佳(定义为静息时收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg，复查一次确认)，或根据研究者的意见，认为受试者当前存在的或既往心血管病史，不宜参加本研究;
12)存在临床相关或显著心电图(ECG)异常，经研究者判断参加临床研究可能会给受试者带来不可接受的风险，包括但不限于严重心律失常、使用Fridericia公式校正心率的QT间期(QTcF)>480毫秒。
13)可能干扰药物吸收的状态，包括但不限于短肠综合征、胃切除术或特定类型的减肥手术(如胃旁路术)。有胃束带/分割史的受试者不被排除;
14)有淋巴增生性疾病病史，或存在提示淋巴增生性疾病的各种症状或体征;
15)有恶性肿瘤病史，已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或局限性宫颈原位癌除外;
16)接受过器官移植;
17)筛选前6个月内有药物或酒精滥用史;
18)筛选前6个月内存在需要密切观察或病情不稳定的结节或肿块(根据专科医生的临床评估);
19)基线前30天内经历过重大手术，或预计在本研究首次给药后的16周内接受任何择期手术;
20)具有可能影响受试者参加本研究或使受试者不再适合作为候选者接受试验用药品的临床显著医学病症，包括但不限于具有临床显著的心脏、肝脏、神经、呼吸、血液、胃肠道、肾脏或精神疾病或任何其他原因。
6、筛选期有符合以下任何一项标准的实验室检查异常：
1)血红蛋白<90.0g/L;
2)白细胞计数<2.5×109/L;
3)中性粒细胞计数<1.5×109/L;
4)淋巴细胞计数<0.8×109/L;
5)血小板计数<100×109/L;
6)丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或胆红素(TBIL)>2×ULN;
7)简化肾脏病饮食改良(MDRD)公式计算的估算肾小球滤过率(eGFR)<40mL/min/1.73m2;
8)存在可能对本研究结果评价产生干扰的任何其他具有临床意义的实验室检查异常(根据研究者的判断)。
7、研究者认为存在任何可能影响本试验进行或结果评价的其他因素。